什么是抗體人源化？

　　抗體人源化是指通過DNA重組技術和蛋白質工程技術，將非人源抗體，如鼠源單克隆抗體的支架與CDR區(qū)域的次要氨基酸進行人源抗體支架替換，以減少鼠源抗體在人體中的免疫原性，同時保留親本鼠單克隆抗體的親和力和特異性，這種通過重組基因所表達的抗體既有鼠源成分，又有人源成分，所以稱為人源化抗體。

　　1、人-鼠嵌合抗體

　　人-鼠嵌合抗體( chimeric antibody ) ︰第一代人源化抗體。其是在基因水平上將鼠源單克隆抗體的V區(qū)和人抗體的C區(qū)(variableregion，可變區(qū))連接，在合適的宿主細胞內表達可得到人-鼠嵌合抗體。嵌合抗體用于人體所產生的HAMA反應比鼠源單抗明顯減弱;另外，人源C區(qū)(constant region，恒定區(qū))可更有效地介導人體一些免疫反應，如CDC ( complement-dependent cytotoxicity, CDC,依賴補體的細胞毒性作用)，ADCC ( antibody dependent cell mediatedcytotoxicity,抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用)。

　　2、CDR移植抗體：嵌合抗體雖然可以部分解決異種蛋白的排斥問題，但由于其還含有鼠源V區(qū)，依然有可能會誘發(fā)HAMA反應，干擾抗體療效，誘發(fā)超敏反應，在臨床上其應用會受到一定限制。因此人們進一步研究鼠源可變區(qū)的改造，研發(fā)出了CDR移植的人源化抗體，即第二代人源化抗體也是現(xiàn)在普遍所說的人源化抗體( humanized antibody )。

　　CDR移植抗體是研究者們在嵌合抗體的基礎上進一步用人源框架區(qū)( Framework region,FR)替代鼠源框架區(qū)(FR)，僅保留了3個鼠源性CDR，其他全部為人源結構，人源性可達90%以上。但對于特定的抗原分子，F(xiàn)R并不能隨意替換。多方面研究均證實，具有支持作用的FR不僅為CDR的構象提供了環(huán)境，有時還參與抗體結合。因此簡單的CDR移植往往明顯降低抗原-抗體結合的親和力，甚至是喪失抗原抗體結合的能力。

　　3、全人源抗體：為了徹底消除異源性抗體的不良影響，90年代以后，人們將噬菌體展示技術應用到抗體的表達和克隆上，產生了噬菌體抗體庫技術。由此，抗體工程技術進入到了一個新的發(fā)展階段，全人源化抗體的生產和應用也逐漸走向成熟。全人源化抗體是指將人類抗體基因通過轉基因或轉染色體技術，將人類編碼抗體的基因全部轉移至基因工程改造的抗體基因缺失動物中，使動物表達人類抗體，達到抗體全人源化的目的。目前已建立多種方法生產完全人源性抗體，主要有噬菌體展示技術、轉基因小鼠技術、核糖體展示技術和RNA-多肽技術。

　　人源化和全人源化抗體的出現(xiàn)，為治療性抗體的廣泛應用帶來了新的希望。但是人源化抗體是否可以完全解決鼠抗體臨床應用中的所在問題，還有待大量臨床試驗的檢驗。目前，抗體人源化方法還在不斷發(fā)展和完善，目標是提高抗體親和力，降低抗體異源性，同時兼顧抗體的免疫學活化作用。相信隨著技術的發(fā)展，人源化抗體將會在相關疾病的臨床診斷和治療中發(fā)揮更巨大的作用。