聯(lián)系我們
自噬促進(jìn)B細(xì)胞的代謝穩(wěn)態(tài)，特別是外周激活和記憶細(xì)胞維持。它還與抗原呈遞和自身免疫檢查點缺失有關(guān)。這引起了人們對自噬在擴(kuò)展SLE、RA和多發(fā)性硬化(MS)等疾病中自身反應(yīng)性B細(xì)胞的功能和生存方面可能發(fā)揮的作用的極大興趣。雖然不是細(xì)胞特異性的，但自身免疫中自噬紊亂的早期證據(jù)來自全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)。
雖然GWAS不能以細(xì)胞特異性的方式解決關(guān)聯(lián)，但隨后的研究表明，與健康對照相比，SLE患者的B細(xì)胞顯示出較高的Atg5表達(dá)。此外，在Prdm1-Atg5基因間區(qū)域的一個SLE相關(guān)SNP與SLE患者和健康個體的B細(xì)胞中自噬相關(guān)基因的表達(dá)升高相關(guān)。B細(xì)胞自噬和自身免疫之間的明顯關(guān)聯(lián)似乎是由幾種不同的機(jī)制介導(dǎo)，這些機(jī)制可能以疾病特異性的方式發(fā)生。
與代謝一樣，自噬失調(diào)與自身免疫的耐受性檢查點功能喪失相關(guān)。雖然自噬對于B2細(xì)胞發(fā)育是必不可少的，但這并不排除自噬改變在使自身反應(yīng)性B細(xì)胞前體破壞代謝或凋亡檢查點方面發(fā)揮作用。事實上，與健康對照相比，自噬在狼瘡易感小鼠中上調(diào)，但這種差異僅限于骨髓中存在的前B細(xì)胞、未成熟和成熟B細(xì)胞。脾臟B細(xì)胞(包括pc)之間無差異。在SLE患者中，與健康對照相比，自噬水平升高的naïve B細(xì)胞比pc或記憶細(xì)胞更顯著。前B細(xì)胞和naïve B細(xì)胞都受耐受性檢查點的影響。上調(diào)的自噬可能保護(hù)自身反應(yīng)性B細(xì)胞免受凋亡或代謝損傷刺激。
自噬似乎也在使B細(xì)胞能夠加工和呈遞來自自身抗原的肽，使其與T細(xì)胞同源的過程中發(fā)揮作用。生理學(xué)上，自噬已被證明介導(dǎo)了來自特定抗原的肽的呈遞。在自身免疫中，自噬使B細(xì)胞能夠在MHC-II上呈遞瓜氨酸化肽，針對瓜氨酸化抗原的抗體在自身免疫疾病中具有顯著特征，尤其是在RA中。在體外，B淋巴瘤細(xì)胞通過血清饑餓(一種激活自噬的狀態(tài))來提呈內(nèi)源性瓜氨酸肽，并被III類PI3K抑制劑3-MA和Atg5敲低抑制。此外，用抗IgM抗體刺激原代B細(xì)胞可誘導(dǎo)顯著的瓜氨酸肽提呈和LC3-II水平升高。鑒于抗Ig抗體在RA中的出現(xiàn)頻率以及與BCR接觸后明顯誘導(dǎo)自噬，有人提出這些抗體可觸發(fā)MHC-II上內(nèi)源性瓜氨酸化抗原的呈遞。雖然自噬和RA之間的確切關(guān)系尚不清楚，但與健康對照相比，RA患者的B細(xì)胞自噬體密度并未上調(diào)，但自噬活性似乎是某些自身抗原呈遞所必需的。
B細(xì)胞自噬也與MS中向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞呈遞瓜氨酸化自身抗原相關(guān)。EBV是MS發(fā)生的已知危險因素，可誘導(dǎo)B細(xì)胞的自噬，并且最近發(fā)現(xiàn)EBV與髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)來源肽的I類MHC (MHC - I)呈遞相關(guān)。自噬在這一過程中的作用尚不明確，但自噬小體可能保護(hù)瓜氨酸化的MOG肽免受組織蛋白酶介導(dǎo)的降解，從而使它們朝向MHC-I交叉呈遞機(jī)制。
除了BCR配體外，自噬還與B細(xì)胞通過tlr7和9識別固有免疫觸發(fā)物(特別是核酸抗原)有關(guān)。這些受體分別識別病原體來源的ssRNA和含CPG的雙鏈DNA，它們的細(xì)胞表達(dá)僅限于核內(nèi)體，以防止自身核酸的交叉識別。對自身核酸的識別可能直接激活B細(xì)胞或使其對BCR介導(dǎo)的激活敏感：Tlr7或Tlr9的轉(zhuǎn)基因過表達(dá)產(chǎn)生自身反應(yīng)性PC，并在小鼠中觸發(fā)狼瘡樣疾病。轉(zhuǎn)基因Tlr7過表達(dá)誘導(dǎo)的小鼠實驗性狼瘡在B細(xì)胞自噬缺失的情況下得到改善。自噬介導(dǎo)了樹突狀細(xì)胞內(nèi)吞的含RNA的免疫復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到含tlr7的胞內(nèi)體，并且可能在B細(xì)胞中發(fā)揮類似的作用。
自噬也與TLR9信號傳導(dǎo)有關(guān)。在BCR結(jié)合后，包含tlr9的內(nèi)體被募集到包含內(nèi)化BCR -抗原復(fù)合物的自噬體中，盡管這種共定位被3-MA消除。與單用抗IgM相比，與CpG DNA結(jié)合的抗IgM超激活B細(xì)胞，當(dāng)通過破壞微管功能來阻斷TLR9募集到自噬體時，這種疊加效應(yīng)被消除。因此，自噬似乎在將核酸抗原傳遞給核內(nèi)體TLRs中起著重要作用，可能會損害對自身和非自身核酸的區(qū)分。
直觀地看，自噬在維持PC活力方面的作用應(yīng)該可以擴(kuò)展到自我反應(yīng)性PC。雖然與健康對照相比，狼瘡小鼠的PC自噬水平?jīng)]有明顯上調(diào)，但它在小鼠實驗性狼瘡的病理過程中發(fā)揮了重要作用。在成熟B細(xì)胞中有條件缺失Atg5的小鼠中，抗dsDNA IgM水平與野生型小鼠相似，而抗dsDNA IgG水平顯著較低。脾臟B細(xì)胞庫，包括不同B細(xì)胞亞群的比例和生發(fā)中心的出現(xiàn)，在很大程度上不受自噬缺失的影響，盡管骨髓LLPCs被清除?？傊?，這些結(jié)果表明，自噬對自身免疫中的早期B細(xì)胞活化作用很小，但在確保自身反應(yīng)性pc的長期生存方面很重要。有人提出，SLPC的存活率可能在缺乏自噬的情況下受到損害，但可以通過增加的補(bǔ)充來補(bǔ)償。重要的是，自噬缺乏也可能減少記憶B細(xì)胞的間隔。
參考文獻(xiàn)
Iwan G. A. Raza,B Cell Metabolism and Autophagy in Autoimmunity,Front. Immunol., 07 June 2021,Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders,Volume 12 - 2021
